Stichpunkte

Allgemein
	die insbesondere in der Therapie des Bluthochdruckes (Hypertonie) und der chronischen Herzinsuffizienz Anwendung finden
	ACE-Hemmer sind Arzneistoffe
	das Teil einer Blutdruck regulierenden Kaskade ist (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)
	Sie sind Hemmstoffe (Inhibitoren) des Angiotensin konvertierenden Enzyms (Angiotensin Converting Enzym = ACE)
	Chemisch leiten sie sich von ACE-hemmenden Inhaltsstoffen aus Schlangengiften ab
	Die wichtigsten in der Therapie verwendeten Vertreter sind Captopril
	Lisinopril und Ramipril
	Enalapril
	Diese zählen auch auf Grund ihrer großen therapeutischen Bedeutung zu den umsatzstärksten Arzneistoffen überhaupt. Inhaltsverzeichnis showTocToggle("Anzeigen"
	"Verbergen") 1 Chemie 2 Pharmakologie 2.1 Anwendungsgebiete 2.2 Wirkmechanismus 2.3 Molekularer Wirkmechanismus 2.4 Pharmakokinetik 2.5 Nebenwirkungen 2.6 Wechselwirkungen 3 Arzneistoffe 4 Geschichte 5 Ökonomische Bedeutung 6 Alternativen 7 Literatur 8 Weblinks [Bearbeiten]
Chemie
	Bild nicht gefunden Strukturanalogie des Schlangengiftpeptids BPP5a und der ACE-Hemmer Captopril und Enalapril
	Die für die Wirkung verantwortliche Tripeptidsequenz von BPP5a und die analogen Teilstrukturen von Captopril und Enalapril sind rot dargestellt
	Die zur Erhöhung der Stabilität und Wirksamkeit eingefügten Bausteine wurden zusätzlich grün dargestellt
	ACE-Hemmer
	Enalapril und ihre Nachfolgersubtanzen sind strukturverwandt mit dem aus dem Schlangengift der brasilianischen Jararaca-Lanzenotter (Bothrops jararaca) isolierten Peptid BPP5a (von "Bradykinin potenzierendes Peptid"; siehe Abbildung)
	wie Captopril
	um die Wirkdauer zu verlängern
	wurden zahlreiche Modifikationen am Molekül vorgenommen
	Die in BPP5a vorkommende und aus drei Aminosäuren bestehende Tripeptidsequenz Tryptophan-Alanin-Prolin wurde als wirksame Komponente erkannt (in Abbildung rot dargestellt). Da BPP5a und das Tripeptid im Körper sehr schnell abgebaut werden
	Dazu wurde die Tryptophan-Alanin-Prolin-Sequenz gegen eine ähnliche aber stabilere Phenylalanin-Alanin-Prolin-Sequenz ausgetauscht
	Die Einbringung einer bernsteinsäure- oder glutarsäureanalogen Struktur (in Abbildung grün dargestellt) brachte weitere Stabilität und eine Verstärkung der Hemmwirkung am Angiotensin Converting Enzym
	die erst im Körper aktiviert werden
	Darüber hinaus sind bis auf Captopril und Lisinopril alle therapeutisch genutzten ACE-Hemmer Prodrugs
	Im Falle von Enalapril geschieht dies durch Abspaltung der Ethylgruppe durch Esterasen
	mit einer freien Carboxylgruppe entsteht. [Bearbeiten]
	wodurch die Wirkform
	das Enalaprilat
Pharmakologie
	[Bearbeiten]
Anwendungsgebiete
	ACE-Hemmer werden überwiegend zur Therapie des Bluthochdrucks eingesetzt
	insbesondere mit Diuretika oder Kalziumkanalblockern) als Mittel der ersten Wahl
	Hierfür gelten sie einzeln (Monotherapie) und in Kombination mit anderen Blutdrucksenkern (Kombinationstherapie
	die mit einem erniedrigten Renin-Spiegel im Blutplasma einhergehen (z.B
	Bei Bluthochdruckformen
	Conn-Syndrom) zeigen ACE-Hemmer hingegen nur unzureichende Wirksamkeit
	Daneben haben sich ACE-Hemmer in zahlreichen großen klinischen Studien auch bei der chronischen Herzinsuffizienz als deutlich lebensverlängernd erwiesen
	Dies beruht wahrscheinlich auf der Senkung der Nachlast und Abnahme der Wandspannung des Herzmuskels durch die Abnahme von Angiotensin II. Auch nach Herzinfarkten haben sich ACE-Hemmer als Mittel der Wahl durchgesetzt
	Hier stehen neben der Erweiterung der Blutgefäße vor allem Effekte auf das Zellwachstum im Vordergrund
	Ein weiteres Anwendungsgebiet (Indikation) der ACE-Hemmer ist die diabetische Nephropathie
	Derzeit besitzt lediglich Captopril eine Zulassung für diese Indikation. [Bearbeiten]
Wirkmechanismus
	Der Wirkungsmechanismus der ACE-Hemmer beruht in einer Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms
	Dieses Enzym hat im Organismus zwei Hauptaufgaben
	dem Decapeptid (10 Aminosäuren) Angiotensin I unter Abspaltung der zwei C-terminalen Aminosäuren zuständig
	Einerseits ist es für die Synthese des vasokonstriktorisch wirksamen Octapeptids (Peptid aus 8 Aminosäuren) Angiotensin II aus seiner inaktiven Vorstufe
	Andererseits katalysiert es den Abbau des Mediators Bradykinin in inaktive Produkte. Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms hat eine Abnahme der Angiotensin-II-Konzentration an den Angiotensinrezeptoren (AT1 und AT2) zur Folge
	Primär sinkt dadurch der Blutgefäßtonus und der Blutdruck nimmt ab
	Sekundär führt die Abnahme des Angiotensin-II-Spiegels zu einer Verringerung der Aldosteron-Freisetzung aus der Nebennierenrinde und somit zu einer Beeinflussung des Wasserhaushalts (siehe auch Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)
	die insbesondere nach einem Herzinfarkt zu ungünstigen Veränderungen (Remodeling) führen
	Auf zellulärer Ebene kann ein Rückgang der durch Angiotensin II vermittelten mitogenen Effekte an Fibroblasten und Myozyten des Herzens
	beobachtet werden
	Die Hemmung des Abbaus von Bradykinin führt hingegen zu dessen Kumulation und damit verbundenen Nebenwirkungen. Bild nicht gefundenAngriffsort der ACE-Hemmer Angriffsort der ACE-Hemmer: ACE-Hemmer führen über eine Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) zu zwei von einander unabhängigen Haupteffekten
	Einerseits führen sie zu einer verminderten Angiotensin-II-Produktion aus Angiotensin I (linkes Halbbild)
	Andererseits hemmen sie auch den Abbau von Bradykinin und führen zu dessen Kumulation (rechtes Halbbild). [Bearbeiten]
Molekularer Wirkmechanismus
	Auch der molekulare Wirkmechanismus der ACE-Hemmer konnte aufgeklärt werden
	Er beruht auf der Ähnlichkeit der ACE-Hemmer zu einem Peptitkettenende des Angiotensin I. Dadurch werden ACE-Hemmer vom Angiotensin Converting Enzym fälschlich für das physiologische Substrat Angiotensin I gehalten
	Im Gegensatz zum physiologischen Substrat werden sie aber nicht vom Enzym umgesetzt und blockieren dieses. Bild nicht gefundenMolekularer Wirkmechanismus der ACE-Hemmer Molekularer Wirkmechanismus der ACE-Hemmer: ACE-Hemmer (z.B
	Enalaprilat
	blau) und blockieren dadurch dieses Enzym. [Bearbeiten]
	rechts) binden anstelle des Substrats Angiotensin I (links) in die Bindungstasche des Angiotensin Converting Enzyms (ACE
Pharmakokinetik
	Entsprechend ihrer chemischen Differenzen unterscheiden sich die ACE-Hemmer auch untereinander in der Pharmakokinetik
	Die Mehrzahl der derzeit verfügbaren ACE-Hemmer sind Prodrugs
	Das heißt dass sie nach einer 20%igen (Ramipril) bis fast 100%igen Aufnahme (Resorption) durch Enzyme im Körper aktiviert werden müssen (siehe Chemie)
	Lediglich Captopril und Lisinopril benötigen diesen Aktivierungsschritt nicht
	Maximale Plasmaspiegel der Wirkformen werden nach 1 bis 8 Stunden erreicht
	Die Plasmahalbwertzeiten schwanken zwischen 2 (Captopril) und 40 Stunden (Spirapril)
	Entsprechend variiert auch die Wirkdauer (8 bis 48 Stunden)
	Alle ACE-Hemmer werden überwiegend über die Niere ausgeschieden
	Fosinopril
	Moexipril und Spirapril zeigen darüber hinaus eine relevante biliäre Exkretion (Ausscheidung über die Galle). [Bearbeiten]
Nebenwirkungen
	Die meisten Nebenwirkungen von ACE-Hemmern werden mit einem verlangsamten Abbau und Kumulation von Bradykinin durch ACE-Hemmer in Verbindung gebracht
	Dazu zählen Hautreaktionen
	wie z.B
	01 - 0
	1 - 1%) und Nesselsucht (0
	Exantheme (0
	1%)
	Schwere allergische Hautreaktionen werden hingegen nur sehr selten beobachtet (< 0
	01%)
	1%)
	01 -0
	Die als charakteristisch für ACE-Hemmer geltende Nebenwirkung
	kann ebenfalls nur selten beobachtet werden (0
	das Auftreten angioneurotischer Ödeme
	Auch die Mehrzahl der die Atemwege betreffenden Nebenwirkungen kann mit einer Kumulation von Bradykinin in Verbindung gebracht werden
	1 - 1%)
	Dazu zählen trockener Husten
	Heiserkeit und Halsschmerz (0
	wenn auch selten
	01 - 0
	1%)
	Asthmaanfälle und Atemnot können ebenfalls
	auftreten (0
	Unter der Therapie mit ACE-Hemmern kann es bradykininunabhängig zu einer zu starken Blutdrucksenkung kommen
	Kopfschmerz und Benommenheit beobachtet werden (0
	In Folge dessen können gelegentlich Schwindel
	1 - 1%)
	Herzinfarkt und Synkope
	wurde nur in Einzelfällen berichtet
	Von schweren Herz-Kreislaufereignissen
	wie Angina pectoris
	Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt können gelegentlich funktionelle Nierenfunktionsstörungen beobachtet werden (0
	1 - 1%)
	Eine Proteinurie (Ausscheidung von Proteinen im Harn) wurde hingegen nur selten beobachtet (0
	01 - 0
	1%)
	Durch die Wirkungen auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit Abnahme der Aldosteron-Ausschüttung läßt sich eine weitere unerwünschte Wirkung von ACE-Hemmern erklären: Aldosteron vermittelt die Na und Wasser-Wiederaufnahme in der Niere
	während es die Kalium-Elimination fördert
	Bei verminderter Konzentration von Aldosteron kommt es zum gegenteiligen Effekt: erhöhte Natrium und Wasser-Ausscheidung der Niere
	während Kalium vermehrt im Körper verbleibt
	So kann es zu einer
	vor allem für das Herz
	gefährlichen Hyperkaliämie kommen. Da ACE-Hemmer in der Schwangerschaft u.a
	dürfen ACE-Hemmer in dieser Zeit nicht eingenommen werden und sollten durch andere geeignete therapeutische Maßnahmen ersetzt werden. [Bearbeiten]
	Wachstums- und Knochenbildungsstörungen beim Kind verbunden mit einer erhöhten Sterblichkeit hervorrufen können
Wechselwirkungen
	Zytostatika und Glucocorticoid)
	ACE-Hemmer verstärken die Blutbild verändernden Nebenwirkungen immunsuppressiv wirkender Arzneistoffe (Immunsuppressiva
	Ebenso verstärken ACE-Hemmer die Blutzucker senkende Wirkung oraler Antidiabetika und Insulin
	Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt kann die Ausscheidung von Lithium verlangsamt werden
	Ebenso kann eine Verstärkung des Anstiegs des Kaliumspiegels bei kombinierter Anwendung mit kaliumsparenden Diuretika beobachtet werden
	Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln sollte eine verstärkte Blutdrucksenkung berücksichtigt werden
	die auch therapeutisch ausgenutzt werden
	Synergistische Effekte
	treten insbesondere mit Diuretika und mit Kalziumkanalhemmern auf
	Eine verringerte Blutdruck senkende Wirkung der ACE-Hemmer konnte vereinzelt nach Einnahme kochsalzreicher Kost beobachtet werden. [Bearbeiten]
Arzneistoffe
	Derzeit sind in Deutschland folgende ACE-Hemmer als Arzneistoff zugelassen: Benazepril Captopril Cilazapril Enalapril Fosinopril Imidapril Lisinopril Moexipril Perindopril Quinapril Ramipril Spirapril Trandolapril [Bearbeiten]
Geschichte
	Der Grundstein für die Entwicklung der ACE-Hemmer wurde 1956 mit der Aufklärung der Funktion des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) durch Leonard T
	Skeggs gelegt
	Die Bedeutung dieses Enzyms für die Blutdruckregulation wurde anfangs noch unterschätzt
	14 Jahre nach der Entdeckung des Angiotensin Converting Enzyms (1970) wurde durch den Pharmakologen Sergio H
	dass das Gift der Jararaca-Lanzenotter in-vitro zu einer Hemmung dieses Enzyms führt
	Ferreira herausgefunden
	Mit dem in diesem Schlangengift enthaltenen Pentapeptid BPP5a wurde sogleich eine der wirksamen Komponenten isoliert. Da BPP5a im Körper sehr instabil ist
	startete fast gleichzeitig eine Suche nach potenteren und stabileren Inhibitoren des Enzyms
	Ein erster Erfolg gelang 1971 mit der Entdeckung der ACE-hemmenden Wirkung des Nonapeptids Teprotid
	Die klinische Weiterentwicklung von Teprotid wurde jedoch zwei Jahre später aus mangelndem kommerziellen Interesse seitens der Hersteller eingestellt
	Ebenfalls anfangs der 1970er Jahre konnte die wirksame Teilstruktur der ACE-hemmenden Peptide BPP5a und Teprotid aufgeklärt werden
	Anhand dieser Entdeckungen wurden neue nichtpeptidische ACE-Hemmer entwickelt
	der Produkt einer groß angelegten Wirkstoffsuche (Screening) der Pharmafirma Squibb war
	1974 wurde erstmalig der ACE-Hemmer Captopril beschrieben
	1981 wurde er als erster ACE-Hemmer in die Therapie eingeführt
	Zwei Jahre später folgte mit Enalapril die Markteinführung eines zweiten ACE-Hemmers
	Aufgrund des großen therapeutischen und wirtschaftlichen Erfolges der Arzneistoffe Captopril und Enalapril wurde eine 2
	Generation der ACE-Hemmer entwickelt
	die seit Anfang der 1990er Jahre erhältlich sind (z.B
	Lisinopril und Ramipril). [Bearbeiten]
Ökonomische Bedeutung
	In Deutschland nehmen etwa 20 % der Bevölkerung und jeder zweite über 55 Jahre Arzneimittel zur Behandlung des Bluthochdrucks ein
	Etwa 35 % der Bluthochdruckpatienten werden mit einen ACE-Hemmer in Monotherapie und ca
	55 % in Kombination mit einem weiteren Blutdruck senkenden Arzneimittel behandelt
	Das Mittel erster Wahl zur Behandlung des Bluthochdrucks stellen jedoch die so genannten Betablocker dar
	Etwa 45 % der Patienten erhalten sie in einer Monotherapie bzw
	65 % in einer Kombinationstherapie
	In den USA wurde im Jahr 2001 114 Millionen Packungen ACE-Hemmer verschrieben
	Das entspricht einem Gesamtumsatz von ca
	4
	3 Milliarden US-Dollar
	Captopril und Ramipril (je 9 %)
	Den Hauptanteil daran trägt der ACE-Hemmer Lisinopril (47 %)
	gefolgt von Enalapril (17 %)
	Auf dem von Generika geprägten deutschen Markt dominiert hingegen der Arzneistoff Enalapril. [Bearbeiten]
Alternativen
	Neuere Substanzen (Losartan
	Valsartan) hemmen nicht mehr das Angiotensin Converting Enzym
	sondern wirken antagonistisch auf den Angiotensin-II-Rezeptor-1 Subtyp (AT1-Antagonisten
	so dass Nebenwirkungen möglicherweise seltener auftreten
	Sartane)
	so dass sie diese bislang noch nicht ersetzen konnten
	AT1-Antagonisten sind aber derzeit noch erheblich teurer als ACE-Hemmer
	Die bessere Verträglichkeit besteht darin
	dass sie nicht auf das Bradykinin-System einwirken
	Vasopeptidaseinhibitoren wie Omapatrilat sind von den klassischen ACE-Hemmern abgeleitet und stehen derzeit kurz vor der Zulassung durch die Gesundheitsbehörden
	ein Enzym
	Zusätzlich zur Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms hemmen die Vasopeptidaseinhibitoren die neutrale Endopeptidase
	das für die Inaktivierung des blutgefäßrelaxierenden atrialen natriuretischen Peptids (ANP) verantwortlich ist
	das für die Synthese von Angiotensin I verantwortlich ist
	Ein anderer
	neuartiger Angriffspunkt ist die Inhibition des in der Niere gebildeten Enzyms Renin
	Mit A-72517 ist ein selektiver Hemmer dieses Enzyms in der klinischen Erprobung. [Bearbeiten]
Literatur
	Cusham D.W. & Ondetti M.A. (1991)
	History of the design of captopril and related inhibitors of angiotensin converting enzyme
	Hypertension 17:589-592 Ferreira S.H.
	Greene L.H.
	Bakhle Y.S. & Vane J.R. (1970)
	Alabaster V.A.
	Activity of various fractions of bradykinin potentiating factor against angiotensin I converting enzyme
	Nature 225:379-380
	Mutschler E.
	Kroemer H.K. & Schäfer-Korting M. (2001)
	Geisslinger G.
	Therapie der Hypertonie
	In: Mutschler E. (Hrsg.) Arzneimittelwirkungen
	8A
	uflageW
	issenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH StuttgartS
	.571-587. Nemec K. & Schubert-Zsilavecz M. (2003)V
	om Teprotid zum Captopril - Rationales Desig von ACE-HemmernP
	harmazie in unserer Zeit 32:11-15I
	SSN 0048-3664 [Bearbeiten]
Weblinks
	http://www.m-ww.de/pharmakologie/arzneimittel/bluthochdruckmittel/index.html?page=4#ace_hemmer Bitte beachten Sie auch den Hinweis zu Gesundheitsthemen! - Zum Portal Medizin Beurteilung: Dieser Artikel ist in die Liste exzellenter Artikel aufgenommen worden. en:ACE inhibitor es:IECAs zh:ACEIç±»

[X] Schliessen

Dieser Artikel basiert auf dem Artikel ACE-Hemmer aus der freien Enzyklopädie wikipedia und steht unter der GNU Lizenz für freie Dokumentation. In der wikipedia ist eine Liste der Autoren verfügbar.